“守护者”甲基化转移酶 功能明显削弱或丧失

　　在真核生物的基因组中，存在大量不编码序列，其中就包含了一系列叫做内源性逆转录病毒的序列。莫玮课题组发现，该病毒和炎症性肠病的发生有着密切关系。

　　内源性逆转录病毒的来源起始于几千上万年前，在人类的进化过程中，远古病毒感染人体后插入到宿主的体内基因组中，甚至种系细胞基因组中。在繁衍过程中不断被遗传，被改造，最终形成我们现在细胞内的内源性逆转录病毒。“这类基因约占人体总基因含量的8%左右，目前对其功能知之甚少。”莫玮说。

　　“内源性逆转录病毒不像现在的肺炎病毒、流感病毒，这类病毒并不是‘很毒’，能和我们共生。前提是，它们绝大多数时候需要处于静默状态以维系细胞的稳定性，不能随心所欲地在细胞中活动。”莫玮解释道，一旦它们“活跃”甚至能够引起癌症以及严重的神经退行性疾病，如渐冻症。

　　在细胞中，是谁在做这项“维稳”工作？莫玮团队发现，健康的肠干细胞中，有一种甲基化转移酶“SETDB1”，就像个“守护者”，能够抑制内源性逆转录病毒的激活，以保证基因组的稳定性，维持肠干细胞稳态以及肠道上皮的完整性。而在炎性肠炎病人样品中，这个“守护者”的功能有明显的削弱或者丧失。

　　“没有堤坝拦着，水就会到处流淌。”莫玮团队通过构建动物模型发现，一旦“守护者”失守，原来被“关”在基因组中的这些内源性逆转录病毒就会被释放，转录出类似逆转录病毒的RNA。

　　“细胞体内有各种报警机制，警惕外来病原体，根据外来病原体的种类、数量，发出不同等级的警报，使细胞做出相应等级的反应。与普通病毒不同，这些‘类病毒’RNA能够被一种不常见的核酸‘监测器’（ZBP1）发现。”莫玮说，该“监测器”被激活后，细胞感知到靠自身的抗病毒机制已经无法清除，会拉响最高级别警报，细胞以牺牲自己来延缓病毒的扩散，以及招募“援军”免疫细胞的到来。

　　伤敌一千，自损八百。干细胞的坏死伴随细胞内容的分泌与释放，虽然能诱导局部免疫炎症反应，但是也能引起肠道上皮完整性受损，使得肠道免疫平衡被破坏，大量的淋巴细胞入侵，最终导致了免疫性肠炎。

　　基因组不稳定性 产生自发性炎症的根源

　　据了解，侵入人体的流感病毒的RNA，会激活“ZBP1”，导致肺上皮细胞坏死，引发严重的肺炎。而在非感染情况下，“ZBP1”如何被激活，启动坏死，一直是细胞死亡领域未解之谜。

　　为此，莫玮团队利用连续时间点的转录组测序以及多个小鼠模型发现，不稳定基因组产生的内源性“类逆转录病毒”是直接激活“ZBP1”、引发细胞坏死的关键信号。“病人自身的类病毒得不到清除，‘监测器’不断激活细胞坏死，就不停地促发肠道炎症。”莫玮团队认为，基因组不稳定性是炎性肠炎病人产生自发性炎症的根源。

　　经典主流的坏死通路是由肿瘤坏死因子这类细胞外因子诱导起始的，也就是说死亡信号来自于外来环境。而该团队研究首次发现，细胞坏死是由细胞基因组的不稳定触发的，死亡信号来自于细胞本身。如果说，基因组失去稳定，内源性逆转录病毒“活跃”起来，与“SETDB1”这“第一道防线”失守有着不可推卸的责任。那么，是什么因素导致“SETDB1”失守？

　　“‘SETDB1’功能削弱或丧失的原因有很多。这个分子是一种表观遗传分子，它很容易受到外界环境变化的影响从而调整它的表达，如气温、饮食习惯、基因突变，都有可能引起‘SETDB1’功能的丧失。这也是我们将继续探索的问题之一。”莫玮说。

　　据莫玮介绍，在发生炎症的过程中，“ZBP1”还招募了一个队友蛋白质“RIPK3”协作，激活了细胞坏死关键蛋白“MLKL”，进而诱发细胞坏死。因而，作为这个过程中的关键节点，对“RIPK3”“MLKL”的抑制，也为治疗炎性肠炎提供了新的靶点。

　　莫玮表示，关于“类病毒”被激活的细节，还没有完整地被掌握。未来团队希望能够在这些方面找到突破口，一方面能够回答细胞死亡领域的重要科学问题，另一方面为炎性肠炎找到更好的治疗方法。